Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь монтелукаст быстро и практически полностью всасывается. Прием обычной пищи не влияет на Cmax в плазме крови и биодоступность жевательных таблеток. У детей в возрасте от 2 до 5 лет после приема натощак жевательных таблеток 4 мг Cmax достигается через 2 ч.
Распределение
Связывание монтелукаста с белками плазмы крови составляет более 99%. Vd в среднем составляет 8-11 л.
Метаболизм
Монтелукаст активно метаболизируется в печени. При применении в терапевтических дозах концентрация метаболитов монтелукаста в плазме в равновесном состоянии у взрослых и детей не определяется.
Предполагается, что в процесс метаболизма монтелукаста вовлечены изоферменты цитохрома Р450 (3А4 и 2С9), при этом в терапевтических концентрациях монтелукаст не ингибирует изоферменты цитохрома Р450: 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6.
Выведение
T1/2 монтелукаста у молодых здоровых взрослых составляет от 2.7 до 5.5 ч. Клиренс монтелукаста составляет у здоровых взрослых в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0.2% - с мочой, что подтверждает то, что монтелукаст и его метаболиты выводятся почти исключительно с желчью.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При приеме монтелукаста в утренние и вечерние часы различий фармакокинетики не наблюдается.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма монтелукаста. Выведение монтелукаста у этих пациентов несколько увеличивается по сравнению со здоровыми субъектами (T1/2 в среднем составляет 7.4 ч). Изменение дозы монтелукаста для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.
Поскольку монтелукаст и его метаболиты не выводятся с мочой, фармакокинетика монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась. Коррекция дозы у этой категории пациентов не требуется.
Не выявлено различий клинически значимых фармакокинетических эффектов у пациентов в зависимости от расовой принадлежности.
Побочное действие
Дети в возрасте от 2 до 5 лет с бронхиальной астмой
Клинические исследования препарата Сингуляр® в данной возрастной группе были проведены с участием 573 детей в возрасте от 2 до 5 лет. По данным 12-недельного плацебо-контролируемого исследования в группе лечения препаратом Сингуляр® единственным наблюдаемым побочным эффектом, оцененным как связанный с приемом препарата, наблюдавшимся у >1% пациентов, по сравнению с плацебо, была жажда. Различия по частоте данного побочного эффекта были статистически незначимыми.
В общей сложности, в исследованиях 426 пациентов в возрасте от 2 до 5 лет получали лечение препаратом Сингуляр® в течение как минимум 3 месяцев, 230 - в течение 6 месяцев или более длительно, и 63 пациента - в течение 12 месяцев или более длительно. При более длительном лечении профиль побочных эффектов не изменился.
Дети в возрасте от 2 до 14 лет с сезонным аллергическим ринитом
В 2-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением препарата Сингуляр® для лечения сезонного аллергического ринита приняли участие 280 пациентов в возрасте от 2 до 14 лет. Пациенты принимали Сингуляр® 1 раз/
вечером и в целом хорошо переносился. Профиль безопасности препарата у детей был схожим с профилем безопасности плацебо. В данном клиническом исследовании не были зарегистрированы побочные реакции, которые бы расценивались как связанные с приемом препарата, наблюдались бы у 1% пациентов, принимавших Сингуляр,® и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо.
Побочные эффекты, зарегистрированные во время постмаркетингового применения препарата
Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции верхних дыхательных путей.
Cо стороны свертывающей системы крови: повышение склонности к кровотечениям.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия; очень редко (<1/10 000) - эозинофильная инфильтрация печени.
Со стороны психики: ажитация (в т.ч. агрессивное поведение или враждебность), тревожность, депрессия, дезориентация, патологические сновидения, галлюцинации, бессонница, раздражительность, беспокойство, сомнамбулизм, суицидальные мысли и поведение (суицидальность), тремор.
Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, парестезия/гипестезия; очень редко (< 1/10 000) - судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащенное сердцебиение.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовые кровотечения.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, диспепсия, тошнота, рвота, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: увеличение активности АЛТ и ACT в крови; очень редко (<1/10 000) - гепатит (включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени).
Со стороны кожи и подкожных тканей: склонность к формированию гематом, узловатая эритема, многоформная эритема, зуд, сыпь.
Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.
Общие реакции: астения (слабость)/усталость, отеки, пирексия.
В целом, препарат Сингуляр® хорошо переносится больными. Побочные эффекты обычно бывают легкими и, как правило, не требуют отмены препарата. Общая частота побочных эффектов при лечении препаратом Сингуляр® сопоставима с их частотой при приеме плацебо.
Особые указания
Эффективность препарата Сингуляр для перорального приема в отношении лечения острых приступов бронхиальной астмы не установлена. Поэтому Сингуляр в таблетках не рекомендуется назначать для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Пациентам должны быть даны инструкции всегда иметь при себе препараты экстренной помощи для купирования приступов бронхиальной астмы (ингаляционные бета2-агонисты короткого действия).
Не следует прекращать прием препарата Сингуляр® в период обострения астмы и необходимости применения для купирования приступов препаратов экстренной помощи (ингаляционных бета2-агонистов короткого действия).
Пациенты с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС не должны принимать эти препараты в период лечения препаратом Сингуляр®, поскольку Сингуляр®, улучшая дыхательную функцию у больных аллергической бронхиальной астмой, тем не менее, не может полностью предотвратить вызванную у них НПВС бронхоконстрикцию.
Дозу ингаляционных ГКС, применяемых одновременно с препаратом Сингуляр®, можно постепенно снижать под наблюдением врача, однако резкой замены ингаляционных или пероральных ГКС препаратом Сингуляр® проводить нельзя.
У пациентов, принимавших Сингуляр®, были описаны психоневрологические нарушения. Учитывая, что эти симптомы могли быть вызваны другими факторами, неизвестно, связаны ли они с приемом препарата Сингуляр®. Врачу необходимо обсудить данные побочные эффекты с пациентами и/или их родителями/опекунами. Пациентам и/или их опекунам необходимо объяснить, что в случае появления подобных симптомов необходимо сообщить об этом лечащему врачу.
Уменьшение дозы системных ГКС у больных, получающих противоастматические средства, включая блокаторы лейкотриеновых рецепторов, сопровождалось в редких случаях появлением одной или нескольких следующих реакций: эозинофилия, сыпи, ухудшение легочных симптомов, кардиологические осложнения и/или невропатия, иногда диагностируемая как синдром Чарджа-Стросс, системный эозинофильный васкулит. Хотя причинно-следственной связи этих побочных реакций с терапией антагонистами лейкотриеновых рецепторов не было установлено, при снижении дозы системных ГКС у больных, получающих Сингуляр®, необходимо соблюдать осторожность и проводить со ответствующее клиническое наблюдение.
Таблетки жевательные 4 мг содержат аспартам - источник фенилаланина. Пациенты с фенилкетонурией должны быть проинформированы, что каждая жевательная таблетка 4 мг содержит аспартам в количестве, эквивалентном 0.674 мг фенилаланина. Сингуляр® в форме таблеток жевательных 4 мг не рекомендуется назначать пациентам с фенилкетонурией.
Лекарственное взаимодействие
Сингуляр® можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, традиционно применяемыми для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы и/или лечения аллергического ринита. Монтелукаст в рекомендуемой терапевтической дозе не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.
У пациентов, одновременно получавших фенобарбитал, AUC монтелукаста уменьшалась примерно на 40%. Подбор дозы препарата Сингуляр® для этой категории пациентов не требуется.
При неэффективности бронходилататоров в качестве монотерапии бронхиальной астмы к лечению можно добавить Сингуляр®. При достижении терапевтического эффекта (обычно после первой дозы) на фоне терапии препаратом Сингуляр® дозу бронходилататоров можно постепенно снижать.
Лечение препаратом Сингуляр® обеспечивает дополнительный терапевтический эффект у пациентов, получающих ингаляционные ГКС. При достижении стабилизации состояния пациента возможно снижение дозы ГКС. Дозу ГКС следует снижать постепенно, под наблюдением врача. В некоторых случаях допустима полная отмена ингаляционных ГКС. Не рекомендуется резкая замена терапии ингаляционными ГКС на Сингуляр®.
В исследованиях in vitro установлено, что монтелукаст ингибирует изофермент CYP2C8. Однако при исследовании лекарственного взаимодействия in vivo монтелукаста и розиглитазона (метаболизируется при участии изофермента CYP2C8) не получено подтверждения ингибирования монтелукастом изофермента CYP2C8. Таким образом, в клинической практике не предполагается влияние монтелукаста на CYP2C8-опосредованный метаболизм ряда лекарственных препаратов, в т.ч. паклитаксела, розиглитазона, репаглинида.
